《末日校巴》集喜剧、勇气、冒险和神秘元素于一体。影片开头，学生们前往精灵飞球（一种用来清理环境的新型机器人）的发射现场。当科技业亿万富翁道尔顿蒙克豪斯（罗伯特席安饰）推出人工智能魔法球时，在场所有观众都消失不见了，而世界各地也发生了数千起相同的事件。学生们设法在大劫难中回 到破旧的校车中，回家寻找答案，却进入了神秘荒芜的世界。学生们意识到他们必须要进行反击，并开始了一场公路旅行，踏上了寻找道尔顿蒙克豪斯的道路，并努力弄清楚家人发生了什么事情。一路上，他们面临着一系列日益严峻的挑战，从高耸的垃圾怪物到带有个人仇恨的受损球体。大家抛下个人差异和私人恩怨，组成了临时的大家庭。

在遗忘酒店展开最终决战后，哈格里夫斯家族的兄弟姐妹四散开来，导致他们的时间线完全重置。他们失去了超能力，每个人都被迫独自谋生，寻找新的常态 成功程度大相径庭。然而事实证明，这个困住他们的不可思议的新世界很难长久忽视。他们的父亲雷金纳德安然无恙，已经走出阴影，进入公众视野，管理着一个强大而邪恶的商业帝国。一个名为守护者的神秘组织召开秘密会议，认为他们生活的现实世界是一个谎言，而一场大清算即将到来。当这些奇怪的新力量在他们周围密谋时，伞学院必须最后一次团结起来，冒着破坏他们历经千辛万苦才确保的不稳定和平的风险，最终扭转局面。

志愿成为摄影师的肖恩（罗伯特·席安RobertSheehan饰）根本不想被死板的工作束缚。为了生计，他和狐朋狗友德里克（CarlitoOlivero饰）靠偷盗为生，甚至假扮餐厅门童开客人的车到人家家里盗窃。这一晚，肖恩开着玛莎拉蒂潜入一个似乎是成功人士的家中。当他以为得手时，居然在对方房间里发现一名遭受虐待全身被捆绑起来的女子。原来，那个衣冠楚楚的男人凯尔（大卫·田纳特DavidTennant饰）竟然是冷血残酷的虐待狂。虽然暂时逃过一劫，但是肖恩的举动很快被狡猾的凯尔察觉，他也由此成为对方的猎物。猫捉老鼠，亦正亦邪，可怕的罗网悄然张开……

文森特（罗伯特·席安RobertSheehan饰）是一名图雷特综合症患者，照顾她的母亲去世之后，文森特那久未谋面的父亲出现，将儿子送往了治疗中心，交给了在那里工作的罗斯医生（凯拉·塞吉维克KyraSedgwick饰）。在治疗中心内，文森特结识了艾利克斯（戴夫·帕特尔DevPatel饰）和玛丽（佐伊·克拉维兹ZoeKravitz饰），前者患有强迫症，后者则是一名厌食症患者。同为病患，三位青年之间结下了坚实的友谊，某日，他们偷走了罗斯医生的车，驱车前往海边悼念文森特的母亲。发现了文森特一行人的“越狱”行为，罗斯医生和文森特的父亲当即联手，对三名“逃犯”进行“追捕”。